SEMINARI

I seminari dipartimentali, edizione 2020/21, si svolgeranno di mercoledì, dalle 13:00 alle 13:40 in modalità webinar, secondo il calendario allegato.  Verrà comunicato di volta in volta il link meet cui collegarsi.

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1) 21 ottobre 2020: Franca Rossi (UNIUPO - DSF)

"Caratterizzazione degli enzimi triptofano idrossilasi e sulfotransferasi di Anopheles gambiae come bersagli d'inibitori a piccola molecola da utilizzare nella lotta all'insetto vettore della malaria"

Abstract:

Le zanzare Anopheles sono responsabili della trasmissione all'uomo delle specie di plasmodio che causano la Malaria. La diffusione di ceppi di Anopheles resistenti ai trattamenti in uso per contenere le popolazioni del vettore rende necessario lo sviluppo di insetticidi innovativi. Il seminario sarà principalmente dedicato alla descrizione delle ricerche che hanno portato alla caratterizzazione biochimica di sulfotransferasi citosoliche di Anopheles gambiae (AgSULT); le SULTs, infatti, sono enzimi sistematicamente studiati in altre specie, incluso l'uomo, ma sul cui ruolo negli insetti possediamo informazioni scarse e frammentarie. La disponibilità delle proteine in forma ricombinante e la determinazione della struttura cristallografica di una di esse sono e saranno di supporto all'identificazione/progettazione di inibitori a piccola molecola da saggiare in vivo, con una doppia finalità: descrivere il ruolo di questi enzimi nella biologia di Anopheles e validarli come bersagli molecolari alternativi nella zanzara, per sviluppare molecole ad attività insetticida basata su nuovi meccanismi di azione.

2) 4 Novembre 2020: Marianna Dionisi (UNIUPO – DSF)

"L'impatto delle nanoparticelle di silice (SiO2NPs) sull'attività elettrica e l'espressione genica"

Abstract:

I nanomateriali hanno suscitato un crescente interesse negli ultimi anni in diversi settori, dall’industria tecnologica ai beni di consumo. In particolare, le nanoparticelle ingegnerizzate di silice (NPs), grazie alla biocompatibilità ampiamente documentata di questo materiale, vengono considerate uno strumento promettente per numerose applicazioni in campo biomedico (i.e. imaging, drug delivery). Tuttavia, i meccanismi che regolano l’interazione tra NPs e strutture cellulari e subcellulari, così come le potenziali alterazioni dei parametri funzionali fondamentali di cellule e/o tessuti che possono derivarne, rimangono ancora scarsamente caratterizzate. Limitazioni considerevolmente rilevanti soprattutto per quei target biologici che, come il sistema nervoso, sono ritenuti particolarmente sensibili e vulnerabili agli stimoli ambientali. Nell’ottica di incrementare la comprensione per una progettazione razionale e controllata delle nanoparticelle, abbiamo voluto investigare l’impatto delle NPs di silice, somministrate ad una dose considerata non tossica (20 µg mL-1), sull’eccitabilità neuronale, focalizzando, quindi, la nostra attenzione sui principali mediatori dell’attività elettrica: i canali ionici.

3) 18 Novembre 2020: Federica Pollastro e Gianna Allegrone (DSF-UNIUPO)

"Fitocannabinoidi minori della Cannabis sativa e composti fenolici non-cannabinoidi"

Abstract:

Nonostante la Cannabis sativa produca metaboliti secondari appartenenti a diverse classi biogenetiche ed oltre 150 cannabinoidi, l’attenzione della ricerca biomedica su questa pianta è attualmente focalizzata su soltanto due cannabinoidi specifici, il tetraidrocannabinolo (THC) ed il cannabidiolo (CBD). D’altro canto, la canapa produce una miriade di cannabinoidi considerati minori in termini di concentrazione nelle varietà attualmente coltivate in Europa, ma che si riscontrano in concentrazioni elevate in campioni di altra provenienza al pari di composti fenolici non-cannabinoidi. Sono state descritte di recente due nuove classi di composti: i sesquicannabinoidi e gli esteri isoprenilici dei pre-cannabinoidi. Sono inoltre stati identificati composti fenolici di interesse presenti in alcuni chemiotipi. Il profilo biologico di questi composti non è noto a ragione della loro difficoltà di ottenimento per cui è necessaria la combinazione di un expertise preparativo (isolamento/ottenimento semi-sintetico) ed analitico (metodi di analisi specifica tramite tecniche analitiche HPLC-MS/MS e GC-MS).

*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale

4) 2 Dicembre 2020: Marco Corazzari (UNIUPO - DSS)

"Le Aldo-cheto reduttasi conferiscono resistenza alla morte ferroptotica di cellule metastatiche di melanoma"

L'incidenza del melanoma cutaneo è in costante aumento negli ultimi anni, con una prognosi ancora infausta e la mancanza di una cura in grado di garantire un'adeguata sopravvivenza dei pazienti. Sebbene la nuova strategia terapeutica basata sull’utilizzo di inibitori dei checkpoint immunitari sia incoraggiante, la comparsa di fenomeni di resistenza e/o effetti collaterali, potrebbero limitarne l'uso clinico. Strategie terapeutiche alternative sono quindi in attiva fase di studio, al fine di eliminare selettivamente e in modo efficiente le cellule di melanoma. Recentemente, è stata identificata una modalità di morte cellulare dipendente dal ferro, denominata ‘ferroptosi’. Sebbene i meccanismi molecolari che regolano questa via di morte siano ancora elusivi e oggetto di indagini approfondite, la sua induzione è stata originariamente descritta dipendere dall’utilizzo di erastina, un inibitore del sistema XC − che permette l'assorbimento di cistina accoppiato all’esporto di glutammato, situato sulla membrana cellulare. La carenza di cistina comporta una deplezione di glutatione e conseguente inibizione dell’attività della glutatione perossidasi 4 (Gpx4), richiesta per la inattivazione dei perossidi lipidici, i principali mediatori della morte ferroptotica. I nostri studi hanno rivelato che la ferroptosi è inducibile nelle linee cellulari di melanoma metastatico, sebbene la sua esecuzione sia inibita nella maggior parte di esse, a causa della espressione e attivazione degli AKR1C1÷3. Questi ultimi sono membri della famiglia genica delle aldocheto reduttasi (AKR), enzimi capaci di convertire aldeidi e chetoni nella forma meno reattiva di alcoli. Questi enzimi, degradando i perossidi lipidici, sono quindi in grado di inibire l’esecuzione della ferroptosi. Tuttavia, la inibizione dell'espressione/attività degli AKR ristabilisce la normale esecuzione di questo processo di morte cellulare. I nostri studi mettono quindi in evidenza che l'uso di farmaci pro-ferroptotici accoppiati a inibitori degli AKR potrebbe rappresentare la base per lo sviluppo di una nuova strategia terapeutica per il trattamento del melanoma metastatico.

5) 16 Dicembre 2020: Fabrizio Condorelli (UNIUPO - DSF) e Andrea Calcagno (UNITO)

"Modulazione farmacologica delle sirtuine per la riattivazione virale nel reservoir dell’HIV"

Abstract:

La comprovata efficacia delle terapie antiretrovirali (ART) per l'HIV trova come principale ragione di fallimento la frequente mutazione dei target virali (trascrittasi inversa, integrasi, proteasi, etc.). D'altro canto, l'integrazione dell'HIV nel genoma della cellula ospite e la successiva transizione allo stato di latenza rappresentano un reale ostacolo all'eradicazione dell'AIDS per la mancanza di farmaci incidenti su tali eventi. Ciò posto, abbiamo creato un consorzio di ricerca, basato su competenze di virologia di base e clinica, nonché di farmacologia molecolare, volto ad individuare nuovi strumenti terapeutici utili ad ostacolare l'integrazione dell'HIV e/o la sua (ri)epressione dello stato latente. Qui presentiamo un riassunto delle nostre investigazioni su target dell'ospite, le cui mutazioni sono eventi relativamente rari, ed in particolare agli elementi che integrano gli arrangiamenti epigenetici (es. HDAC e sirtuin) con il metabolismo energetico (es. AMPK), anche attraverso il “repositioning” di farmaci di farmaci già in uso per altre patologie.

*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale

6) 13 Gennaio 2021: Simone Gaeta (DSF-UNIUPO)

"Isotopic labelings in biosynthetic studies – a first attempt to unravel tigliane diterpenes origin"

Abstract:

The studies within natural products biosynthesis by the use of isotopes - stable or not- represented a milestone to unlock the chemical logic behind secondary metabolites production. Since the details of primary metabolism came into view, feeding experiments of isotopically enriched building blocks on plants tissue, microorganisms and fungi allowed to determine the connectivity of such fragments in complex natural scaffold. Despite the use of these techniques have become less central in the post-genome era due to bioinformatic predictions of ORF in established gene clusters, isotopomerguided studies are still a crucial card to play for chemists whenever the biosynthetic machinery is mostly unknown. A suitable case study is represented by tigliane diterpenoids (C20), a class of biomedical and technological relevant compounds naturally occurring in Euphorbiaceae and Thymelaceae families, whose biosynthesis is still considered a black-box in natural products chemistry. Driven by the elegant biogenetic proposal of prof. Jasmin Jakupovic (1949-2005), the synthesis of terpene precursors isotopologues (2H, 13C) and feeding experiments on the species Fontainea picrosperma C.T.White were performed as part of my PhD program. The analysis of the downstream archetypal molecule did not show a significant incorporation by LC-MS and NMR spectroscopy suggesting a metabolic-delay in the production of these noxious compounds in early stage of shootings life. The obtained results paved the way for new interdisciplinary experiments to solve the riddle of tigliane biosynthesis from a chemical to a biological point of view.

7) 27 gennaio 2021: Davide Maria Ferraris (DSF-UNIUPO)

"Studi strutturali e sviluppo di molecole inibitorie dell’enzima umano bifunzionale UMPS per terapie innovative contro la leucemia mieloide acuta"

Abstract:

La leucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia ematologica aggressiva ed eterogenea causata da una crescita anomala delle cellule staminali ematopoietiche e caratterizzata da una rapida insorgenza di sintomi correlati ad alterazioni patologiche del midollo osseo, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni di un adulto di solo del 30%. Nell'LMA, i blasti mieloidi arrestano il loro sviluppo in uno stadio precoce di differenziazione, e questo stadio del ciclo cellulare è caratterizzato da un basso livello di risposta alla terapia. Di conseguenza, nuove terapie contro la LMA potrebbero essere dirette a promuovere la differenziazione dei blasti in cellule ematopoietiche mature. È stato recentemente dimostrato che una modulazione della biosintesi delle pirimidine induce la differenziazione dei blasti mieloidi, suggerendo che l'inibizione di questa via metabolica possa indicare un approccio selettivo e mirato alle cellule ematopoietiche immature. L'enzima umano bifunzionale UMPS promuove le due reazioni terminali della biosintesi de novo delle basi pirimidiniche che culmina con la sintesi dell'uridina monofosfato. Il progetto di ricerca, finanziato attraverso i fondi destinati alla ricerca locale, si propone di sviluppare inibitori dell’enzima UMPS umano con lo scopo di inibire la biosintesi delle pirimidine e contestualmente di promuovere la differenziazione dei blasti mieloidi, superando così l’arresto della loro differenziazione, e indicando possibili approcci farmacologici alternativi o in combinazione con le attuali terapie contro la LMA.

*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale

8) 10 febbraio 2021: Chiara Porta (DSF-UNIUPO)

"La riprogrammazione epigenetica dovuta all’inibizione di EZH2 promuove il reclutamento di monociti pro-tumorali negli sferoidi di mesotelioma pleurico"*

Abstract:

Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è un tumore raro, aggressivo e con prognosi infausta. Recentemente, tazemetostat, un inibitore dell'istone metiltransferasi EZH2, è entrato negli studi clinici per l’effetto anti-proliferativo riportato sulle cellule di MPM. Tuttavia, gli effetti della riprogrammazione epigenetica sul microambiente tumorale sono finora inesplorati. Per questo abbiamo messo a punto un modello 3D MPM-monociti che ricapitola, in vitro, il reclutamento dei monociti nel tumore e la loro differenziazione funzionale in cellule simili ai Macrofagi Associati al Tumore (TAM). In questo modello abbiamo studiato l’effetto di tazemetostat e abbiamo trovato che l’inibizione di EZH2 favorisce la capacità delle cellule tumorali di reclutare monociti i quali neutralizzano l’attività anti-tumorale del farmaco. Questi risultati indicano che l’entità dell’infiltrato macrofagico riduce l’efficacia di tazemetost e gettano le basi per studi futuri diretti a valutare la combinazione di inibitori di EZH2 con strategie di deplezione o riprogrammazione dei TAM.

*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale

9) 24 febbraio 2021: Luigi Panza (DSF-UNIUPO)

"Purificazione e caratterizzazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di attività prebiotica da scarti della filiera agroalimentare"*

I vinaccioli sono tra i principali costituenti della vinaccia (20% - 30% della matrice umida) ma la loro composizione oligosaccaridica non è stata sinora studiata. Descriveremo la purificazione e l'identificazione di oligosaccaridi a basso peso molecolare contenuti in un estratto EtOH / acqua da vinaccioli. Gli oligosaccaridi sono stati purificati mediante cromatografia ad esclusione dimensionale per frazionare i composti in base ai pesi molecolari. La caratterizzazione chimica delle frazioni combinate è stata eseguita mediante spettroscopia di risonanza magnetica e analisi di gascromatografia-spettrometria di massa permettendo di caratterizzare oltre a zuccheri molto comuni (glucosio e saccarosio) un trisaccaride raro.

*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale

10) 10 marzo 2021: Elisa Zavattaro (Clinica Dermatologica, AOU Maggiore della Carità, Novara)

"Terapia target con BRAF inibitori nel melanoma: meccanismi di resistenza e implicazioni cliniche"

Il melanoma è una neoplasia maligna potenzialmente metastatizzante, che può colpire la cute e le mucose, più frequente nei maschi di età inferiore a 50 anni. Nonostante l’aumento dell’incidenza del melanoma, negli ultimi anni sono stati riconosciuti alcuni bersagli terapeutici specifici che hanno permesso di migliorare notevolmente la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti. Sebbene la chirurgia rimanga il trattamento di scelta, essa è stata recentemente affiancata dall’immunoterapia e dalla terapia target a bersaglio molecolare. L’obiettivo principale di quest’ultima è rappresentato dall’oncogene BRAF (MAPK pathway), che, se mutato, promuove la proliferazione e sopravvivenza cellulare, favorendo il mantenimento della neoplasia stessa. Esistono però meccanismi di resistenza intrinseca ed estrinseca ai BRAF inibitori che determinano l’inefficacia/perdita di efficacia terapeutica, con notevoli ripercussioni clinico-sanitarie. Conseguentemente sono allo studio nuove molecole e combinazioni/sequenze di trattamento che permettano di superare la resistenza e di contenere la tossicità farmacologica.

11) 24 marzo 2021: Michela Bosetti  (DSF-UNIUPO)

"Il lipoaspirato come scaffold biologico antimicrobico e bioattivo nel wound healing"

Abstract:

Il tessuto adiposo autologo viene utilizzato per il riempimento e/o la rigenerazione dei tessuti sia come lipoaspirato, ottenuto da liposuzione, sia come frazione cellulare derivata da digestione enzimatica del tessuto adiposo stesso come trapianto di cellule autologhe o veicolate da scaffold biologici o sintetici di varia natura. Partendo dall’evidenza sperimentale dell’attività delle cellule staminali riportata in letteratura, abbiamo studiato in vitro l’attività del lipoaspirato micronizzato quale alternativa alle cellule estratte nella rigenerazione cutanea, evitando così i processi di manipolazione, i limiti normativi e i costi derivanti dall’isolamento coltura e differenziamento delle stesse e gli effetti collaterali derivanti dagli scaffold utilizzati come supporto per le cellule. Il lipoaspirato può essere considerato uno scaffold naturale, ricco di cellule staminali autologhe, che, quando utilizzato a livello cutaneo, dà luogo a diverse attività biologiche utili al processo di wound healing.
*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale

12) 7 aprile 2021: Gian Cesare Tron (DSF-UNIUPO)

"Identificazione e caratterizzazione biologica di molecole in grado di modulare RORγ/RORγt"

Abstract:

RORγt (retinoic acid related orphan receptor γ) è un recettore nucleare orfano, localizzato nelle cellule linfoidi, il quale è stato mostrato svolgere un ruolo primario nella patologia infiammatoria essendo cruciale per lo sviluppo delle cellule T helper 17 (Th17). La sua inibizione è pertanto una nuova strategia terapeutica per il trattamento di parecchie malattie autoimmunitarie tra le quali possiamo citare la sclerosi multipla, l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la psoriasi, il lupus eritematoso sistemico, e malattie infiammatorie croniche intestinali. D’altro canto, recenti studi hanno mostrato l’utilità degli agonisti su RORγt nel campo della cancer immunotherapy. Infatti, gli agonisti di RORγt incrementando la produzione di citochine vanno ad amplificare l’attività citotossica delle cellule T mantenendole attive e vive per più tempo. Lo scopo di questo seminario sarà prevalentemente quello di mostrare gli approcci chimicofarmaceutici che sono stati utilizzati dal nostro gruppo per identificare molecole caratterizzate dal possedere attività agonista o agonista inversa sul recettore RORγt.

*progetto finanziato dal Bando Ricerca Locale